TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌（RCC）荒废且难以会诊kaiyun体育网页版登录，具有多种组织学模式和免疫组织化学特征，且分子基因学特征不解确。

本文阐发一例于2017年住院的63岁男性患者，其组织方式学复杂，有透明细胞、嗜酸性粒细胞和乳头状肾细胞癌三种方式特征，并有访佛肾小球和肾小管变成的区域。免疫表型也袒露CD10和P504s的羼杂。证据2014年WHO分类体系，教导碰撞肿瘤疑似度高的RCC；无法进行精准的会诊。患者在RCC手术一年后在另一家病院被会诊为低分化肺鳞状细胞癌。基于分子技巧的跨越，磋议者通过全外显子组测序追念性分析患者的分子基因学变异。为止袒露，在VEGFA和TFEB基因中存在6p21扩增，这在其他RCC亚型中均未见。排斥透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌、TFE3易位、嗜酸性实性和囊性RCC。证据2022年WHO肾癌分类设施，TFEB和Melan-A卵白强阳性教导重新会诊为TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC。TMB-L（低肿瘤突变负荷）、CCND3基因赢得以及MRE11A和ATM基因缺失突变标明，该患者对PD-1/PD-L1扼制剂聚合决策以及FDA批准的靶向药物尼拉帕利（C级）、奥拉帕利（C级）、卢卡帕利（C级）和他拉唑帕利（C级）敏锐。GO（gene Ontology）和KEGG富集分析袒露，TGF-β、Hippo、E-cadherin、溶酶体生物发生和自噬信号通路、生物膜合成细胞粘附物资代谢调控等参与生物流程的基因的无数突变和荒谬CNVs。磋议者比拟了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC和TFEB易位型RCC；两组患者在发病年齿、组织学类型、病理分期、临床预后和基因学特征方面存在权贵各异。

通过外显子组分析和文件追念，磋议者明确了患者具有挑战性的会诊，并接洽了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC的临床病理、免疫表型、辩认会诊和分子基因学信息。

初次通过外显子测序完整系统地揭示了TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC的分子基因学特征； 本文报说念了首例TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC伴基因组不踏实的病例，为该病的调整和预后提供了新的想路； 对TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC和TFEB易位型RCC的临床病理、组织学、免疫表型和分子基因学特征进行系统追念和辩认。

磋议配景

TFEB/6p21/VEGFA扩增型RCC是一种荒废的肾细胞癌亚型，2016年Argani等初次将其看成一个单独的亚型提议，由于其独到和荒废的性质，直到2022年才被纳入WHO。对该肿瘤的解读不精准；它被形色为一种相对荒废和高度侵袭性的肿瘤，有特定的复发和转变率，往往发生在中老年东说念主群。肿瘤组织方式万般，多访佛乳头状肾细胞癌（PRCC）伴透明细胞肾细胞癌（CCRCC）或嫌色细胞肾细胞癌（CHRCC）样方式。这些肿瘤的免疫组织化学为止与TFEB易位型肾细胞癌不异，经常抒发色素分化接洽绮丽物。分子基因学教导在TFEB基因场地区域（6p21区域）存在变异的多倍体扩增，包括关节基因VEGFA和CCND3的扩增，在无TFEB基因易位的情况下，怀疑与这种肿瘤的侵袭性临床流程高度接洽。

磋议者报说念的这例羼杂透明细胞癌、嗜酸性细胞癌和乳头状肾癌方式表型和特征的荒废病例，发现于2017年，由于那时可用的分子病理学有限，通过惯例方式学和免疫组织化学分析初步会诊为肾细胞癌。高度怀疑该患者为碰撞瘤；一年后，他患上了低分化的肺鳞状细胞癌。跟着二代测序要领的老练，磋议者络续对该病例进行全外显子组测序评估，并在赢得久了挖掘测序为止后赢得会诊价值的教导。随后，磋议者通过免疫组织化学分析和日常的文件追念，将患者的肿瘤与各式类型的肾癌进行辩认，并会诊为TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌。对该病例的分子基因学变异进行久了分析，并勾通文件追念，本文探讨这些变异与TFEB易位肾细胞癌的会诊、预后、调整及辩认会诊的干系，加深对此类肿瘤的顽强。

病例展示

又名63岁的男性于2017年因右侧腰痛住院。腹部超声袒露脂肪肝、左肾实性肿物（里面部分液化），尿路CT袒露左肾中下部占位性病变，教导肾癌可能。CT扫描右肾、双侧输尿管及膀胱未见显明荒谬，但直肠壁稍增厚。肺部CT未见显明荒谬。患者住院后全麻下行腹腔镜左肾癌根治术，手术成功。患者于RCC术后1年会诊为低分化肺鳞状细胞癌，如图1所示。患者接收“多西紫杉醇+顺铂+‌恩度”系统性静脉化疗决策2个周期后圆寂。肾癌患者术青年计期间小于3年。

图1

送检左肾及周围脂肪组织，总体大小为19×13×7 cm，肾脏剖解长度为13.5×8×6 cm。肾周脂肪囊大部分区域易剥离，局部肾上皮与脂肪组织粘连。在肾中下极见一大小为 8.3×5.8×6 cm的肿物，外不雅多彩，部分暗红色坏死，部分突入肾盂，包膜厚度0.5 cm，髓质厚度2.8 cm。输尿管长5 cm，直径0.4 - 0.5 cm。肾门脂肪组织中未检测到淋谄媚（图 1a）。镜下见肿瘤周围有纤维性假包膜（图 1i），肿瘤细胞要素复杂，方式万般（图 1b、l）。部分细胞为典型的透明细胞癌，呈巢状和管状散布（图 1d），部分细胞访佛嗜酸性乳头状癌，乳头内有纤细的纤维血管轴（图 1e）。局部间质中可见泡沫细胞（图 1h）。此外，还可见假乳头及访佛肾小球和肾小管的结构（图 1j、k），透明细胞区和乳头状区可见移行区，部分区域可见出血和坏死（图 1c），局部间质水肿。无显明细胞异型性，核分裂象稀有。肿瘤细胞总体上 PAX - 8（+）和 AE1/3（局灶 +）呈阳性抒发，透明细胞区 CD10（+）（图 2d）和 CA9（局灶 +，癌细胞在透明分化区阳性，管状分化区阴性）呈阳性抒发（图 2g）。CD31 染色袒露乳头状癌区上皮 AMACR（饱胀 +）强阳性，透明细胞区间质血管更丰富（图 2e）。肿瘤细胞中 SDHB 抒发好意思满失（图 2i）。细胞CK20、TFE3（图 2c）、CD117（图 2f）和CK7（图 2h）均为阴性，肿瘤的Ki - 67增殖指数较低，约为3 - 5%（图 2l）。证据2014年WHO分类系统，教导高度怀疑碰撞瘤的肾细胞癌；无法进行果真会诊。

图2

为详情肿瘤中的分子基因学变异，磋议者从患者的正常组织和石蜡包埋的肿瘤组织中提真金不怕火 DNA，并于 2020 年进行外显子测序。鉴于拷贝数变异（CNV）在癌症种类和总体特征中的突变上风，对样本进行高频 CNV 分析以赢得会诊信息，如图 3 所示。CNV辘集在 6 号、18 号、19 号和 21 号染色体上，患者推崇出六个权贵的赢得区域，包括 6p21.1、6p12.3、18q12.1 - 18q23、19p13.2、19q13.2、19q13.31，以及六个关节的缺失区域，包括 6p21.1 - 21.3、6p22.1 - 22.3、11q11 - 11q25、11p11 - 11p13、17q25.1 - 25.3 和 18q12.1 - 18q23。位于 6p21.1 片断的 TFEB、VEGFA 和 CCND3 基因存在扩增（扩增倍数＞2），而位于 6p22.3 片断的 E2F3 基因缺失。进一步勾通该患者的体细胞拷贝数变异（SCNA）特征，并与经典癌基因进行比拟，以找到权贵接洽的初始基因。在 18 号染色体上的 45100000 - 50460000 区域，DCC 肿瘤扼制基因缺失。与预后和调整接洽的基因变异标明，该患者为 TMB-L（低肿瘤突变负荷）。体细胞突变中 CCND3 的扩增突变标明患者对阿贝西利（等第 D）、哌柏西利（等第 D）和瑞博西利（等第 D）相对敏锐。MRE11A 缺失突变教导对尼拉帕利（等第 C）、奥拉帕利（等第 C）、卢卡帕利（等第 C）和他拉唑帕利（等第 C）相对敏锐。ATM 缺失突变标明对尼拉帕利（等第 C）、奥拉帕利（等第 C）、卢卡帕利（等第 C）和他拉唑帕利（等第 C）相对敏锐（表 1）。

图3

表1

为进一步了解患者的分子基因变异情况，通过将单核苷酸多态性（SNP）与正常组织进行比拟来筛选胚系突变，以推导出可能的肿瘤易感基因，如图 4a 所示（MED23、PTPRB、ZFHX3、TSC1、AXIN2、CDK12、NFE2L2、AHNAK、ACNA1D、MN1、NRG1、BRCA2、IDH2、FGFR2、IRF2、DIS3、TP53、CEP290、RHBDF2）。磋议者在外显子编码区详情了 19 个具有权玉体细胞变异的突变基因：MRE11A、ATM、NOTCH2、ATOH8、ASCC1、DOPEY2、HIST2H2AC、APC、ZCWPW1、POU2F3、CTC1、EXOC1、SLC5A12、MEN1、ATP12A、MNX1、SERPINB3、SERPINB4 和 BCL2。在此基础上，将患者的体细胞突变与数据库中已知的初始基因进行比拟。肿瘤样本中可能的初始基因筛选为 ARID1B、MAX、NOTCH2 和 APC（图 4b），其中位于 1 号染色体 120471691 位的 NOTCH2 基因发生了碱基 C 取代碱基 T 的错义突变。终末，在肿瘤组织和正常对照组织之间的单核苷酸多态性（SNPs）中筛选出 220 个各异基因。愚弄GO数据库将这 220 个基因分为 229 个功能类别，如图 5a 所示，主要波及生物膜合成、细胞黏附、物资代谢调度、酶活性调度、核糖体 RNA 加工和生物滚动等生物学流程。此外，通过 KEGG 通路富集分析赢得了 35 条与该肿瘤接洽的垂死通路，如图 5b 所示，其中肿瘤接洽通路占 11.4%（4/35），代谢通路和其他通路差别占 25.7%（9/35）和 62.9%（22/35）。受患者终末一次随访时肺癌气象的启发，对微卫星状态进行了磋议。磋议者在位于 7 号染色体 6026775 位的 PMS2 基因外显子区域发现了一个错义突变，即碱基 C 取代了碱基 T。

图4

图5

外显子测序后，磋议者愚弄免疫组织化学（IHC）技巧对测序为止中一些出现关节变化的基因进行了考证。肿瘤细胞核 TFEB 呈强阳性（+）（图 2a），Melan - A、MSH2（存在+）（图 2k）、MLH1（存在+）和PMS2（存在+，局灶-）呈阳性，MSH6 和 HMB45 呈阴性。

讨 论

由6p21.1染色体区域界说的 TFEB/6p21/VEGFA 扩增型RCC是一种荒废且逐渐被顽强的肾细胞癌亚型，它沉寂于TFEB易位型肾细胞癌存在，况兼在 2022 年被WHO纳入分子界说的肾癌亚型中。对这种肿瘤的了解主要源于Gupta等东说念主的初步磋议，对其生物学的举座顽强还杰出有限。枯竭诊疗指南使得这种肿瘤调整起来颇具挑战性，40%的病例会发生侵袭性转变或圆寂。

磋议者检索了 8 篇包含 50 例 TFEB 扩增肾细胞癌完整信息的文件，这些患者的主要特征如下：(1) 性别：男性 30 例，女性 20 例，男女比例为 3:2。(2) 年齿：患者年齿在 23 至 80 岁之间，平均年齿 63.46 岁，中位年齿 65.00 岁。(3) 肿瘤大小：平均肿瘤大小为 8.73 cm。(4) TNM 分期：TNM 分期≥pT3 的比例为 30/50。(5) ISUP 分级：初级别 1 例，占 1/40；2 级 3 例，占 3/40；3 级 24 例，占 24/40；4 级 12 例，占 12/40。(6) 在会诊或随访时阐发存在迢遥或区域转变：有 20 例有完整随访信息，其中 15 例有转变，转变率为 15/20。(7) 方式学特征：显微镜下，肿瘤细胞方式万般，呈巢状（12/45）、乳头状（14/45）、假乳头状（6/45）、管状乳头状（18/45）和透明细胞区域（20/45），此类肿瘤总体上胞质嗜酸性粒细胞加多，占 27/45，部分有细胞坏死（7/45）。(8) 免疫组织化学：分析袒露 TFEB（+ ，5/7）、组织卵白酶 k（+ ，16/27）、Melan - A（+ ，28/36）和 HMB45（+ ，6/30）呈阳性。(9) 荧光原位杂交（FISH）：TFEB - FISH 袒露 breaks & GT（10 个信号，32/33）；VEGFA - FISH 袒露breaks & GT（10 个信号，14/14）。(10) 不雅察到的其他分子基因学特征包括 3 号染色体缺失（6/12）、7 号染色体缺失（2/9）、17 号染色体缺失（4/9）、SMARCB1基因偶发错义突变以及FH基因无义突变。

在 2022 年WHO的肾癌分类中，除了 TFEB 扩增肾癌外，还包括 TFEB 易位肾细胞癌，这是一种相对荒废的肾癌亚型，其典型特征是 6 号染色体上的 TFEB 基因和 11 号染色体上的 MALAT1/Alpha 基因发生易位。在对文件中报说念的 40 例 TFEB 易位型肾细胞癌病例的综述中，勾通Gupta和Qiuyang Lu等东说念主的磋议，磋议者发现 TFEB 易位和 TFEB 扩增型肿瘤在发病年齿、组织学方式、黑素细胞绮丽物、组织卵白酶 k 的抒发、VEGFA/CCND3 基因抒发以及侵袭行径方面存在权贵各异。上述各异有助于对两者进行辩认会诊，着重实质如下（表 2）：1、临床病理特征：两组之间在性别上莫得显明各异。前者（TFEB 易位型肿瘤）在成年东说念主中发病，肿瘤体积较小；后者（TFEB 扩增型肿瘤）发病年齿更大，患者年齿偏高，且肿瘤体积更权贵。2、组织学特征：两种肿瘤大多无特异性，鸿沟经常明晰，切面呈红棕色。“大的上皮样细胞和小细胞汇集在透明的基底膜样组织周围” 这种典型的双相组织病理学特征在易位型肾细胞癌中更为常见。在 TFEB 易位型肾细胞癌中偶尔可见更日常的方式学特征，如硬化和骨化。扩增型肿瘤在方式上多种万般，胞质嗜酸性（p = 0.013）以及假乳头、坏死和真乳头是扩增型肿瘤的特征。TFEB 荒谬抒发的肾细胞癌是一种高等别肾细胞癌，TFEB 扩增型肾细胞癌在 TNM 分期中≥pT3 的比例更高（p = 0.047）。3、免疫表型特征：TFEB 基因的过度抒发经常导致黑素细胞接洽抗原（HMB45、Melan - A）和成骨细胞组卵白 k（组织卵白酶 k）的荒谬抒发；组织卵白酶 k（p < 0.000）、HMB45（p < 0.000）和 Melan - A（p = 0.028）的过度抒发在 TFEB 易位型肾细胞癌中更为常见。4、TFEB 抒发检测：TFEB 基因抒发检测为止与免疫组织化学为止接洽，但在基因水平上，扩增型肾肿瘤抒发 TFEB 的倾向较低，且常伴有 VEGFA 基因扩增。多项磋议标明，扩增型肾肿瘤中 TFEB 的低抒发可能归因于其枯竭典型的双相方式。5、预后：易位型肾细胞癌临床预后高超，复发和迢遥转变率低（1/8）。扩增型肾肿瘤临床病程更具侵袭性，复发和迢遥转变率更高（15/20，p = 0.004），临床预后较差。

表2

在测序中，该病例的CNV突变与磋议者场地团队已报说念的情况一致。高频CNV分析在6号染色体上产生了具有会诊意旨的变异。CNV为止进一步标明，1q、2p、4q、6p、16p、17q、18q、19q、22q染色体的赢得以及18q染色体的缺失，与之前TFEB扩增型肾细胞癌的磋议为止相符。可是，本病例中1p、4p、10q、18q、19p和21p染色体的扩增以及17q染色体的缺失此前未尝报说念过。

随后，对该病例的胚系突变进行了分析。癌症左近正常组织中TP53的易理性突变揭示了患者肿瘤的不踏实性。对肿瘤组织和正常对照组织之间的SNPs进行了分析，并将赢得的各异抒发基因映射到KEGG和GO数据库，为止如图5所示。为止不错从三个层面解读。启程点，波及与癌症接洽的经典通路，如滚动助长因子-β（TGF-β）信号通路和Hippo信号通路。代谢接洽流程占25.7%，这与先前磋议标明肾癌是一种代谢初始性疾病的为止相符。经过富集分析后，一些通路与TFEB基因荒谬过抒发导致的生物功能禁绝和荒谬行径接洽，如E-钙黏卵白（肿瘤细胞间相互作用的关节调度因子）、溶酶体生物发生和肿瘤细胞自噬。鉴于上述部分富集通路与TFEB基因的扩增突变密切接洽，这与之前标明存在TFEB扩增的CNV为止一致，援助TFEB扩增型肾细胞癌会诊的依据愈加充分。在存在体细胞错义突变的基因中，NOTCH2、NR3C1、NT5E、PLAGL1和ACAT2与肾肿瘤的发生和发展接洽。其中，NOTCH2基因与细胞干性接洽，它不错指引和调控肿瘤细胞的发生和凋一火；NT5E粗略扼制肾癌中对舒尼替尼耐药细胞的助长、上皮-间质滚动（EMT）流程以及AKT/GSK - 3β信号通路。也有磋议提议，嫌色细胞肾细胞癌（CCRCC）组织中PLAGL1卵白水平与迢遥转变和患者更差的预后呈正接洽；ACAT2基因与脂质代谢接洽，其下调可导致肿瘤特异性生计预后不良。其孑遗在错义突变的基因教导与细胞增殖和分化、氨基酸代谢、核苷酸代谢和信号转导通路接洽的变化。在此例中，5号染色体上的APC基因发生了移码缺失，该基因编码一种看成Wnt信号通路拮抗剂的肿瘤扼制卵白，况兼还参与其他流程，包括细胞迁徙和黏附。在APC突变的CHRCC转变性嫌色肾细胞癌中也有转录激活和凋一火的报说念。

在解读数据流程中，磋议者依据最新指南和文件对肾癌常见和荒废亚型的分子基因变异进行总结后，得出了TFEB 扩增型RCC的会诊。分子病理学的发展禁止加深咱们对肾癌的连接，一些基于特定分子变异的肿瘤亚型，如 “易位接洽肾细胞癌”，于 2004 岁首次在WHO分类中被提议。可是，在最近的一些磋议中，这些由分子界说的肿瘤呈现出日常的方式学谱系，基因型和表型之间是否存在明确关联值得探讨；因此，借助二代测序等分子检测妙技拓宽肿瘤辩认会诊的想路至关垂死。

在随访期间，患者在肾癌手术后一年于肺部发生了低分化鳞状细胞癌；这种继发性肺部恶性肿瘤使磋议者估量患者在基因层面是否存在某些特定变异。磋议者启程点检测了肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不踏实性（MSI），它们是免疫查验点扼制剂调整疗效的瞻望主义。为止袒露肿瘤突变负荷较低。对于微卫星不踏实性，磋议者启程点眷注了错配建立（MMR）卵白的抒发，并发现了 MSH6 卵白低抒发。同期，通过二代测序技巧对微卫星不踏实性的七个常见位点进行检测，为止标明它们是微卫星踏实（MMS）的。可是，磋议者在外显子测序为止中发现 7 号染色体上 PMS2 基因的外显子区域存在错义突变，即碱基 C 取代了碱基 T。上述情况是否能标明该患者存在微卫星不踏实性呢？磋议到检测流程中肿瘤的异质性和检测要领，该患者微卫星不踏实性状态的为止需要勾通文件进一步接洽和分析。

该患者具有多种肿瘤特征，这是本病例另一个意象的方面。分析与同源重组建立接洽基因的抒发可能有益于带领患者的临床调整。测序为止标明该患者患有同源重组舛错（HRD）型肿瘤，ATM和MRE11A丢失，这两个基因是同源重组（HR）建立流程中的关节基因，这意味着磋议者不错尝试使用聚ADP核糖团聚酶（PARP）扼制剂进行靶向调整：该患者对尼拉帕利（C级）、奥拉帕利（C级）、卢卡帕利（C级）和他拉唑帕利（C级）相对敏锐。奥拉帕利是一种口服PARP扼制剂，临床磋议越来越多地清楚其对HRD基因缺失的细胞系（如枯竭ATM的细胞系）有用，此外，它与化疗药物聚合使用可增敏并杀伤BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤细胞。现在正在对肾透明细胞癌、尿路上皮癌和前线腺癌患者开展临床老练。他拉唑帕利是新一代PARP扼制剂，具有双重作用机制，通过阻断PARP酶活性并将PARP酶与DNA损害位点勾通来促使肿瘤细胞圆寂，现在正在对肾透明细胞癌患者开展其使用的临床老练。这些药物的靶向恶果仍需久了探究。测序为止可带领靶向给药，而且这两个基因的缺失可能会擢升PD-1/PD-L1扼制剂的获益率；因此，该患者可能从免疫调整中获益。

上述发现存助于解释在患者启程点确诊两年后肾癌继发肺癌这一复杂的发病机制，并为这种疾病的临床调整提供一些带领；缺憾的是，患者发病较早，莫得契机接收接洽药物调整。通过形色这个病例，磋议者但愿更多患有访佛疾病的患者粗略有尝试HRD接洽靶向调整和免疫调整的选拔。

肾癌是一种复杂的疾病，由于典型的肿瘤间和肿瘤内异质性以及高基因组变异性，其临床进展弗成瞻望，这使得传统的放疗、化疗和靶向调整难以攻克该肿瘤。跟着免疫查验点扼制剂（ICI）时期的到来，新一代肾癌概括调整要领应时而生。在肾癌前期磋议中，哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）扼制剂依维莫司和替西罗莫司已被好意思国食物药品监督措置局（FDA）批准用于调整晚期转变性肾细胞癌。这些药物对转变性TFEB易位型肾细胞癌有用。帕博利珠单抗已获好意思国FDA批准，它是一种用于调整实体瘤患者的PD-L1扼制剂，为一些患者带来了一定的临床益处。磋议进一步标明，TFEB通过作用于mTOR通路影响肾癌的生物学进展，且与PD-L1的抒发呈正接洽。在本病例中，TFEB的扩增和基因组踏实性评估为这类癌症的靶向调整和免疫调整聚合应用提供了新的契机。MSI能否成为肾癌调整的接洽免疫调整绮丽物？在TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌中，mTOR/PARP扼制剂能否与帕博利珠单抗等PD-L1扼制剂聚合使用呢？鉴于TFEB/6p21/VEGFA 扩增型肾细胞癌十分荒废，国表里病理学家和临床医师均未对其进行报说念，上述见地有待考证。

对TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌进行全外显子分子基因学分析加深了咱们对这种类型肿瘤的连接。本文初次报说念了TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌中可能的肿瘤接洽初始基因、特定染色体区域的CNV变异以及与靶向调整接洽的关节基因（表1），这加深了咱们对TFEB/6p21/VEGFA扩增型肾细胞癌会诊和分子基因变异的顽强，并为其预后和调整提供了新的信息。

参考文件：

Zhang R, Ding M, Zhu X, Li X, Hu Qkaiyun体育网页版登录, Tao L, Hu W, Zou H. A rare case of TFEB/6p21/VEGFA-amplified renal cell carcinoma diagnosed by whole-exome sequencing: clinicopathological and genetic feature report and literature review. Diagn Pathol. 2024 May 10;19(1):66. doi: 10.1186/s13000-024-01476-3. PMID: 38730456; PMCID: PMC11084048.

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